Un système combiné micro-ondes et Raman facilite l'optimisation des processus des réactions chimiques

Problématique / Besoin :

Réaction de Gould-Jacobs

Pour démontrer le potentiel du réacteur de synthèse micro-ondes combiné d'Anton Paar et de l'installation de spectroscopie Raman, ce rapport montre la surveillance in situ d'une réaction de Gould-Jacobs sans solvant d'aniline et d'éthoxyméthylène emalonate (EMME) pour produire un éthylanilino méthylènemalonate comme intermédiaire et un 4-quinolone comme produit final. Les quinolones, en particulier les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, sont des agents antibactériens. Par conséquent, la réaction de Gould-Jacobs est une procédure importante dans la production de matières premières pour un certain nombre de produits pharmaceutiques. Comme le montre la réaction à la coumarine présentée dans un autre rapport d'application, la surveillance en direct donne la possibilité de suivre l'intermédiaire dans une réaction en deux étapes, qui doit généralement être exécutée sans surveillance en ne laissant que le produit final. Plus important encore, cette réaction montre comment une telle synthèse organique peut être accélérée en utilisant la combinaison du spectromètre Raman Cora 5001 d'Anton Paar avec le Monowave 400 R pour une optimisation rapide et ciblée des processus. 

Méthode utilisée / Réponse apportée :

Système combiné micro-ondes et Raman

La synthèse chimique en tant qu'outil essentiel pour créer de nouvelles molécules et matériaux est utilisée dans divers domaines d'application. Les résultats de la réaction peuvent être influencés de nombreuses manières en modifiant les paramètres de synthèse (par exemple, température, pH). Un contrôle de réaction précis est obligatoire pour des résultats reproductibles et fiables. Ceci peut être réalisé en utilisant la synthèse assistée par micro-ondes. En raison de l'augmentation de la température et de la pression, des réactions qui prennent  généralement plusieurs heures peuvent être effectuées en quelques minutes ou secondes dans un environnement controlé. Les rendements du produit peuvent être améliorés par rapport au chauffage conventionnel car le chauffage assisté par micro-ondes fournit une distribution de température plus homogène et un meilleur contrôle de la température de réaction réelle. Cependant, comme la plupart des réactions assistées par micro-ondes sont effectuées dans des récipients fermés sous pression, la surveillance en direct de la progression de la réaction et des intermédiaires est difficile, par conséquent, en général, seul le produit final est disponible pour une analyse détaillée. Sans une vision direct du système pendant la réaction, l'optimisation du processus peut prendre du temps et est souvent une question d'essais et d'erreurs. Une surveillance in situ de la procédure de synthèse peut surmonter ces inconvénients. Ceci peut être réalisé en utilisant la spectroscopie Raman qui sonde les vibrations moléculaires des réactifs et est donc sensible aux changements moléculaires dans le réacteur. Cette technique permet une surveillance en temps réel sans contact : la réaction chimique peut être mesurée directement à l'intérieur d'un récipient transparent comme le tube de réaction habituel. Par conséquent, aucun transfert ou préparation d'échantillons n'est requis.

Couplage du Cora 5001 avec le Monowave 400 R

Un spectromètre à fibre Raman Cora 5001 a été couplé à un réacteur de synthèse hyperfréquence Monowave 400 R. Pour éviter toute perturbation du champ micro-onde dans la cavité de réaction, une sonde à fibre optique spécialisée avec une pointe non métallique a été utilisée pour les expériences.

Le laser d'excitation était focalisé à l'intérieur du flacon en verre G10 placé à la position habituelle de l'échantillon dans la cavité micro-ondes. 

Réaction de Gould-Jacobs

Une réaction de Gould-Jacobs sans solvant de l'aniline comme aminé aromatique et éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (EMME) a été réalisée. Les éduits ont été mélangés dans un flacon en verre G10 équipé d'un barreau d'agitation magnétique, qui a ensuite été scellé avec le capuchon correspondant, et placé dans la cavité micro-ondes pour un chauffage contrôlé. 

Plusieurs réactions avec différents programmes de température ont été réalisés dans un réacteur de synthèse micro-ondes Monowave 400 R avec une vitesse d'agitation de 600 tr / min. Après la dernière phase de chauffage, le mélange réactionnel a été refroidi à 55° C. Les spectres Raman ont été acquis avec un laser d'excitation longeur d'onde de 785 nm et une puissance laser de 450 mW. Le temps d'acquisition par spectre était de 2500 ms avec un délai de 5 s jusqu'à l'acquisition du spectre suivant. De plus, une mesure de fond a été effectué. Ainsi, presque toutes les 10 secondes, une mesure Raman a été effectuée sur plusieurs minutes. L'enregistrement des données de mesure a été lancé avec le micro-ondes. Les spectres ont été corrigés et normalisés au pic Raman du cycle phényle qui est présent dans l'éduit d'aniline ainsi que dans les produits à 1000 cm-1 et est donc supposé ne pas changer pendant la réaction. 

Résultats

On rapporte que la réaction présentée ici prend jusqu'à 14 minutes dans la littérature en utilisant le chauffage par micro-ondes. Ceci est plus rapide que d'effectuer la même réaction via un chauffage conventionnel qui prend plusieurs heures. La combinaison du chauffage par micro-ondes avec la spectroscopie Raman révèle des changements in situ des mélanges réactionnels dans plusieurs régions spectrales avec un spectre de départ gris clair (0 s) ainsi qu'un spectre presque toutes les 10 s jusqu'à ce que la réaction soit terminée, affichée sous forme de dégradé à la couleur rouge. Les spectres peuvent être corrélés aux données fournies par la micro-onde qui comprend la température, la pression et la puissance de chauffage appliquée. Cela peut être utilisé pour optimiser les paramètres et accélérer la production. 

Attribution des pics Raman

Un certain nombre de changements du spectre Raman, comme des signaux décroissants, des pics croissants et des décalages de pics sont observés. Pour suivre et optimiser la réaction, ces changements doivent être attribués à des groupes fonctionnels au sein des éduits, des intermédiaires et des produits, qui sont soit consommés dans le processus, soit constitués. Les intensités relatives des pics caractéristiques des composants des mélanges réactionnels en fonction du temps de réaction et de la chaleur appliquée sont représentées. Les caractéristiques de l'éduit d'aniline sont les vibrations C-H de l'anneau phényle à 1000 cm-1 ainsi que la vibration C-N à 816 cm-1. Puisque le cycle phényle fait partie de l'éduit ainsi que du produit et est donc utilisé pour la normalisation, il n'y a pratiquement aucun changement. La vibration C-N change dans la première étape de réaction lorsque le groupe amino est consommé pendant la réaction avec le groupe éthoxy de l'EMME pour former une nouvelle liaison de l'intermédiaire. Ceci conduit à un signal décroissant à 816 cm ainsi que pour le pic à 1633 cm représentant ke deuxième éduit EMME qui est également consommé pour former l'intermédiaire. La production de l'intermédiaire et sa consommation ultérieure dans la deuxième étape de réaction peuvent être suivies de l'intensité relative du signal à 1504 cm-1. Il provient des vibrations de flexion C-H dues aux variations du substituant du cycle phényle. Avec un chauffage supplémentaire, l'un des groupe carboxy effectue une cyclisation conduisant au produit final dont la production peut être suivie de l'intensité relative à 1392 cm-1.

Optimisation des processus

Dans une première étape, cette réaction modèle a été réalisée avec une rampe de chauffage prolongée mais lente pour voir les changements pour de petites variations de température. Les résultats du premier essai révèlent que l'intermédiaire est formé directement après une impulsion micro-ondes initiale pendant la première étape de chauffage. La courbe de température montre une forte augmentation au début qui s'écarte du chauffage lent linéaire programmé. Ceci indique une réaction exothermique cinétiquemen gênée qui est auto-entretenue après que l'énergie d'activation est surmontée par l'impulsion de chauffage initiale. Sur une durée d'environ 17 minutes au cours de laquelle il n'y a pas eu de changement visible pour une plage de température de 80 à 150° C, la courbe représentant les gouttes intermédiaires et l'intensité du signal de produit augmente après l'application d'une température supérieure à 200° C. Cependant, la deuxième étape de réaction atteint également rapidement un plateau indiquant la fin de la réaction. Comme ce premier essai indique que les changements ne se produisent que pendant les rampes de chauffage et non pendant les périodes où la température est maintenue, dans un deuxième essai, une réaction en deux étapes a été réalisée avec des vitesses de chauffage rapides. Comme prévu, l'intermédiaire est formé presque instantanément pendant l'étape de chauffage initiale à 140° C et il n'y a pratiquement aucun changement pendant la phase de maintien. Le produit final est formé pendant la deuxième rampe de chauffage abrupte à 250° C, et l'intermédiaire est consommé. Tant que la température est maintenue, il y a moins de changements et la courbe du produit diminue légèrement, ce qui indique que le produit se dégrade à nouveau lorsqu'il est exposé à des phases de chauffage prolongées. Dans un troisième essai de cette réaction modèle, le mélange a été chauffé directement avec une puissance maximale à 200° C. Compte tenu des observations précédentes, cela devrait conduire à une production encore plus rapide de l'intermédiaire et des quantités faibles ou nulles du produit final (car ce dernier nécessite des températures supérieures à 220° C). Les résultats sont conformes à ces attentes car l'intermédiaire se forme pendant les 20 premières secondes dès qu'une température de 140° C est atteinte. Ensuite, jusqu'à une température finale de 200° C qui est maintenue au cours de  la durée de l'expérience de plus de 17 minutes, il n'y a pas d'autres changements. En conclusion, la réaction peut être accélérée de manière significative en chauffant le plus possible directement à 150° C dans le cas où l'intermédiaire est nécessaire, ou à 250° C pour le produit final, tandis que pour l'étape finale de maintien en température, seulement des temps courts d'environ une minute sont nécessaires. En conséquence, le temps de réaction entier est considérablement réduit à environ 2-4 minutes au lieu de 14 minutes ou plus, ce qui correspond à une vitesse nette de plus de 70%.

Résumé

Un système combiné Raman et micro-ondes tel que présenté ici avec un Monowave 400 R équipé d'un instrument Cora 5001 Fiber permet la surveillance in situ des réactions chimiques comme présenté avec la synthèse modèle d'une réaction de Gould-Jacobs. En appliquant précisément différentes conditions de réaction dans le réacteur à micro-ondes, la réaction chimique peut être optimisée pour produire à la fois un produit intermédiaire et le produit final, et la progression est directement déterminée à partir des spectres Raman. Cela peut conduire à une diminution drastique des temps de production qui dépendait du produit souhaité 4 à 7 fois plus rapide que celle rapportée dans la littérature de référence. En outre, les spectres Raman peuvent montrer une dégradation induite par la chaleur du produit dans des phases de chauffage prolongées et donc augmenter encore le rendement du produit souhaité.